Projekty

Naše projekty spojuje spíše metoda než oblast onemocnění. Vyhledáváme enzym nebo receptor, jehož struktura naznačuje, že je ovlivnitelný ligandem. Navrhneme a připravíme inhibitor a tuto molekulu důkladně otestujeme. Aktuálně pracujeme na těchto projektech:

Aby se RNA viry mohly množit, musí svůj genom zamaskovat jako hostitelskou RNA přidáním methylované čepičky. Enzymy, které to zajišťují, nsp14 a nsp16 u koronavirů, VP39 u poxvirů, NS5 u flavivirů a další, jsou esenciální, strukturně dobře popsané a schválenými léčivy prakticky nedotčené. Navrhujeme a syntetizujeme analogy S-adenosyl-L-homocysteinu a bisubstrátové inhibitory, které obsazují současně kofaktorové i RNA vazebné místo. Naše navrhované molekuly se v maximální možné míře opírají o kokrystalové struktury.
Popsali jsme nanomolární inhibitory nsp14 viru SARS-CoV-2, alosterické inhibitory působící prostřednictvím skryté kapsy v nsp16 a inhibitory VP39 viru mpox, které potlačují virus v buněčné kultuře. Strukturní práce ukazují, že jeden chemotyp může zasáhnout několik methyltransferáz, což je užitečné zjištění pro připravenost na pandemie, kde je šířka záběru důležitější než optimalizace proti jedinému patogenu

Methylace proteinů, RNA a nízkomolekulárních metabolitů řídí genovou expresi, stabilitu RNA, odpověď na poškození DNA a metabolický tok. Několik z odpovědných enzymů je silně spojováno s nádorovými a metabolickými onemocněními a pro většinu z nich dosud chybějí selektivní inhibitory. Chemické přístupy vyvinuté pro virové enzymy přenášíme na lidské methyltransferázy a využíváme strukturní informace k dosažení selektivity v rámci rodiny s vysoce konzervovaným kofaktorovým místem.
Popsali jsme vůbec první inhibitory METTL21A, proteinové lysinové methyltransferázy, pro kterou dosud neexistovala žádná chemická sonda. Dále vyvíjíme bisubstrátové inhibitory nikotinamid-N-methyltransferázy (NNMT), enzymu, který methyluje nízkomolekulární metabolit namísto biopolymeru a je spojován s obezitou, diabetem a několika typy nádorů.

CAR a PXR jsou ligandem aktivované transkripční faktory, které v játrech řídí metabolismus lipidů a léčiv. Jejich terapeutickou modulaci dosud omezovaly mezidruhové rozdíly a šíře genů, které regulují. K oddělení žádoucích metabolických účinků od nežádoucí indukce enzymů metabolizujících léčiva jsme využili medicinální chemii na skeletu imidazo[1,2-a]pyridinu a příbuzných strukturách spolu s farmakologií v myších s humanizovanými receptory.
Kombinovaný agonista CAR / antagonista PXR MI-883 působí hypolipidemicky v modelu dietou indukované hypercholesterolemie. Antagonista PXR MI-891 snižuje jaterní triglyceridy u humanizovaných myší a jako další farmakologickou strategii jsme popsali degradér PXR

Dráha STING představuje přímou cestu k aktivaci vrozené imunity proti nádorům, přirozené agonisty na bázi cyklických dinukleotidů jsou však chemicky labilní a rychle se odbourávají. Přepracovali jsme skelet cyklických dinukleotidů tak, aby si zachovali vysokou afinitu ke STING a zároveň odolávali fosfodiesterázám a nukleázám.
Několik sérií analogů vykazuje zvýšenou protinádorovou aktivitu zprostředkovanou STING a kokrystalové struktury vysvětlují jak jejich afinitu, tak odolnost vůči štěpení. Práce probíhá společně se skupinami Birkuše a Bouři na ÚOCHB a s týmem Eyera ve VÚVeL Brno

Inhibitory kináz jsou rozvinutou třídou léčiv s více než stem FDA schválenými molekulami. Většina z nich cílí na různé typy nádorů, a současný výzkum v této oblasti proto musí být podložen přesvědčivými argumenty: zlepšením selektivního profilu nebo řešením spektra rezistencí, které stávající léčiva nepokrývají.
Využíváme scaffold hopping a systematické prozkoumávání substitučních vzorů, podpořené syntetickou metodologií, kterou vyvíjíme tam, kde potřebné heterocykly nejsou snadno dostupné. Naše imidazo[1,2-b]pyridazinové inhibitory FLT3-ITD jsou účinné v modelech akutní myeloidní leukemie, naše thieno[2,3-d]pyrimidiny jsou účinnými a specifickými inhibitory RIPK2 a C7-sulfonamidové 7-deazaadenosiny se projevily jako silné inhibitory haspinu odvozené od sangivamycinu

Mnoho biologických hypotéz nelze ověřit bez selektivního ligandu a mnoho malých molekul nelze interpretovat bez kvalitní analytiky. Vyvíjíme sloučeniny jako nástroje, kdeakceptujeme nižší účinnost výměnou za vysokou selektivitu. Investujeme do metod, díky nimž jsou screening a identifikace metabolitů spolehlivé.
Naše inhibitory protein-proteinové interakce ATG12–ATG3 umožňují zkoumání autofagie; fenotypové profilování s naší sbírkou sloučenin identifikovalo autofagii jako ovlivnitelné slabé místo senescentních buněk; naše sondy SWI/SNF pomohly vymezit enhancerové programy u leukemie; a podíleli jsme se na MSnLib, otevřené spektrální knihovně vícestupňové fragmentace pro identifikaci malých molekul.