ÚOCHB

Skupina Radima Nencky

Design léčiv a medicinální chemie
Vědecká skupina
Seniorská
CHEM cluster

O naší skupině

Naše skupina se zabývá zejména návrhem a syntézou nových analogů nukleosidů, nukleotidů a dusíkatých heterocyklů s antivirovými vlastnostmi. Naše práce vedla k vývoji sloučenin, které inhibují replikaci virů, a mají terapeutický potenciál pro onemocnění jako je hepatitida, chřipka a COVID-19. V reakci na pandemii SARS-CoV-2 jsme aktivně zkoumali sloučeniny, které zasahují do mechanismů replikace viru, abychom zkoumali možnosti účinné léčby této nemoci.

V současné době se nejvíce zabýváme rozsáhlým výzkumem inhibitorů methyltransferáz—enzymů, které hrají klíčové role v epigenetické regulaci a virové replikaci. Identifikace nových inhibitorů methyltransferáz nám umožnila lépe porozumět těmto enzymům a otevírá potenciální terapeutické cesty pro onemocnění, kde jsou methyltransferázy implikovány, jako jsou virové infekce a rakovina.
Náš výzkum na poli inhibitorů kináz, důležitých regulátorů buněčných procesů, vedl k objevům a publikaci vysoce selektivních molekul. Ty by mohly mít dopady na léčbu onemocnění souvisejících s dysregulací kináz, včetně určitých druhů rakoviny a zánětlivých stavů.

Dosáhli jsme významného pokroku ve vývoji agonistů STINGu (Stimulator of Interferon Genes). STING hraje významnou roli v přirozené imunitní odpovědi organismu na patogeny a nádorové bujení. Systematickým výzkumem jsme přispěli k potenciálním novým terapiím v oblasti imunoonkologie a antivirové léčby.

Naše skupina objevila novou třídu agonistů CAR – konstitutivního androstanového receptoru. CAR hraje klíčovou roli v regulaci metabolismu žlučových kyselin, lipidů a glukózy. Tyto molekuly by mohly být využity k léčbě cholestázy nebo metabolických poruch, jako je obezita, steatóza jater nebo diabetes 2. typu. Spinoff Lipidera, která se věnuje dalšímu vývoji tohoto objevu, momentálně cílí na fáze I. klinických studií.

Vyvinuli jsme řadu chemických nástrojů a metodologií pro studium dějů v komplexních biologických systémech. Tyto nástroje přispívají k objasňování mechanismů složitých biologických drah a mají uplatnění jak v základním výzkumu, tak ve vývoji léčiv.

Jsme držiteli řady patentů pokrývajících nové sloučeniny a inovativní terapeutické přístupy. Aktivně spolupracujeme s významnými mezinárodními vědci a institucemi a systematicky publikujeme výsledky naší práce v renomovaných vědeckých časopisech.

image
Discovery and structural characterization of monkeypox virus methyltransferase VP39 inhibitors reveal similarities to SARS-CoV-2 nsp14 methyltransferase
Discovery and structural characterization of monkeypox virus methyltransferase VP39 inhibitors reveal similarities to SARS-CoV-2 nsp14 methyltransferase
Nature Communications 14: 2259 (2023)
Monkeypox is a disease with pandemic potential. It is caused by the monkeypox virus (MPXV), a double-stranded DNA virus from the Poxviridae family, that replicates in the cytoplasm and must encode for its own RNA processing machinery including the capping machinery. Here, we present crystal structures of its 2′-O-RNA methyltransferase (MTase) VP39 in complex with the pan-MTase inhibitor sinefungin and a series of inhibitors that were discovered based on it. A comparison of this 2′-O-RNA MTase with enzymes from unrelated single-stranded RNA viruses (SARS-CoV-2 and Zika) reveals a conserved sinefungin binding mode, implicating that a single inhibitor could be used against unrelated viral families. Indeed, several of our inhibitors such as TO507 also inhibit the coronaviral nsp14 MTase.
Discovery of Novel Human Constitutive Androstane Receptor Agonists with the Imidazo[1,2-a]pyridine Structure
Journal of Medicinal Chemistry 66 (4): 2422–2456 (2023)
Vinylphosphonate-based cyclic dinucleotides enhance STING-mediated cancer immunotherapy
European Journal of Medicinal Chemistry 259: 115685 (2023)