Design léčiv a medicinální chemie

O naší skupině

Naše skupina vyvíjí malé molekuly, které zasahují do funkce enzymů zásadních pro viry, nádory a metabolická onemocnění. Pokrýváme celou ranou fázi vývoje léčiv: od první strukturní hypotézy o vazebném místě přes syntézu a screening až po optimalizované sloučeniny s vlastnostmi léčiva a doloženou aktivitou v buňkách a na zvířatech.

Vycházíme z nukleosidové tradice ÚOCHB, kterou rozšiřujeme o heterocyklickou medicinální chemii, strukturně podložený návrh léčiv a vlastní biochemický a buněčný screening. Tento přístup nám umožňuje rychle postoupit od nové krystalové struktury k otestovaným sloučeninám.

RNA methyltransferázy virů. Viry opatřují svou RNA čepičkou, aby napodobily hostitele a unikly vrozené imunitě. Zaměřujeme se na enzymy, které tyto čepičky vytvářejí - nsp14 a nsp16 viru SARS-CoV-2, 2′-O-methyltransferázu VP39 viru mpox a flavivirovou NS5 - a pro několik z nich jsme připravili jedny z nejúčinnějších dosud popsaných inhibitorů, spolu s kokrystalovými strukturami, které vysvětlují způsob jejich vazby.

Lidské methyltransferázy. Stejná chemie je použitelná i na lidské enzymy. Popsali jsme vůbec první inhibitory proteinové lysinové methyltransferázy METTL21A; cíl, pro který dosud nebyly k dispozici žádné chemické nástroje, a vyvíjíme bisubstrátové inhibitory nikotinamid-N-methyltransferázy (NNMT), metabolické methyltransferázy spojované s obezitou a nádorovými onemocněními.

Jaderné receptory a metabolická onemocnění. Naši agonisté konstitutivního androstanového receptoru (CAR) a antagonisté pregnanového X receptoru (PXR) snižují hladiny lipidů v humanizovaných myších modelech.

Proteinkinázy v onkologii a zánětlivých onemocněních. Naše kinázové programy zahrnují inhibitory FLT3-ITD pro akutní myeloidní leukemii, selektivní inhibitory RIPK2 a RIPK3 pro zánětlivá onemocnění a inhibitory haspinu postavené na skeletu sangivamycinu.

Agonisté vrozené imunity. Díky našim zkušenostem se syntézou analogů cyklických dinukleotidů jakožto agonistů STING zkoumáme, jak tyto látky, studované převážně pro využití v nádorové imunoterapii, ovlivňují další patogeny, například viry.

Náš postup kombinuje vysokokapacitní biochemický screening (High-throughput screening, HTS, pomocí fluorescenční polarizace a EchoMS) s počítačově a AI podporovaným návrhem a dokováním. Se svými syntetickými zkušenostmi a odborností, dlouhodobou spoluprací se strukturními biology a přístupem k dobře vybaveným servisním laboratořím ÚOCHB (Chemická farmakologie, Knihovna sloučenin ÚOCHB, Analytická laboratoř a další) představuje naše skupina kompletní zázemí pro rané fáze vývoje léčiv. Smyčka od návrhu k otestované sloučenině je krátká, což malé akademické skupině umožňuje věnovat se i obtížným cílům.

Discovery and structural characterization of monkeypox virus methyltransferase VP39 inhibitors reveal similarities to SARS-CoV-2 nsp14 methyltransferase

J. Šilhán M. Klíma T. Otava P. Škvára D. Chalupská K. Chalupský J. Kozic R. Nencka E. Bouřa

Nature Communications 14: 2259 (2023)

Monkeypox is a disease with pandemic potential. It is caused by the monkeypox virus (MPXV), a double-stranded DNA virus from the Poxviridae family, that replicates in the cytoplasm and must encode for its own RNA processing machinery including the capping machinery. Here, we present crystal structures of its 2′-O-RNA methyltransferase (MTase) VP39 in complex with the pan-MTase inhibitor sinefungin and a series of inhibitors that were discovered based on it. A comparison of this 2′-O-RNA MTase with enzymes from unrelated single-stranded RNA viruses (SARS-CoV-2 and Zika) reveals a conserved sinefungin binding mode, implicating that a single inhibitor could be used against unrelated viral families. Indeed, several of our inhibitors such as TO507 also inhibit the coronaviral nsp14 MTase.

Přejít na publikaci

First-in-Class Inhibitors of the Protein Lysine Methyltransferase METTL21A

H. Kocek M. Vaško M. Dejmek E. Procházková M. Šála A. Janovská M. Matoušová A. Dvořáková E. Bouřa R. Nencka

European Journal of Medicinal Chemistry 319: 119227 (2026)

Přejít na publikaci

Exploring advanced methodologies for NS5 methyltransferase targeted drug discovery

T. Otava M. Drexler P. Krafčíková K. Chalupský V. Veverka E. Bouřa R. Nencka

European Journal of Medicinal Chemistry 303: 118388 (2026)

Přejít na publikaci

Fluorinated cGAMP analogs, which act as STING agonists and are not cleavable by poxins: Structural basis of their function