Váš webový prohlížeč je zastaralý. Aktualizujte svůj prohlížeč pro větší bezpečnost, rychlost a nejlepší zkušenosti na tomto webu

ÚOCHB

Skupina Radima Nencky

Design léčiv a medicinální chemie
Vědecká skupina
Seniorská
CHEM cluster

O naší skupině

Hlavním cílem naší práce je design a syntéza nových molekul jako potenciálních léčiv a nástrojů pro chemickou biologii. Výzkum v naší laboratoři je zaměřen na vývoj nových prostředků pro pochopení biologických procesů spojených s virovou replikací, jako je interakce mezi hostitelskými buňkami a viry nebo kontrola imunitní reakce spojená s virovými infekcemi. Hlavním předmětem našeho zájmu jsou viry z čeledi Flaviviridae, Picornaviridae a Togaviridae. Objevili jsme vysoce selektivní sloučeniny, které inhibují fosfatidylinositol 4-kinázu IIIβ a které jsou schopny zastavit replikaci důležitých lidských patogenů pomocí zablokování remodelace buněčných membrán těmito viry vyvolanou. Mimo studium virových onemocnění se naše projekty zabývají také výzkumem nových inhibitorů enzymů, které hrají důležitou roli v patogenezi neurodegenerativních onemocnění a chorob, případně poškození jater. Naše skupina využívá moderní metody medicinální chemie jako je výzkum založený na fragmentovém přístupu a molekulární modelování pro identifikaci a optimalizaci potenciálních léčiv.

image
Viral RNA-Dependent RNA Polymerase Inhibitor 7-Deaza-2′-<i>C</i>-Methyladenosine Prevents Death in a Mouse Model of West Nile Virus Infection
Viral RNA-Dependent RNA Polymerase Inhibitor 7-Deaza-2′-C-Methyladenosine Prevents Death in a Mouse Model of West Nile Virus Infection
L. Eyer
M. Fojtiková
R. Nencka
I. Rudolf
Z. Hubálek
D. Růžek
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 63 (3): e02093 (2019).
West Nile virus (WNV) is a medically important emerging arbovirus causing serious neuroinfections in humans and against which no approved antiviral therapy is currently available. In this study, we demonstrate that 2′-C-methyl- or 4′-azido-modified nucleosides are highly effective inhibitors of WNV replication, showing nanomolar or low micromolar anti-WNV activity and negligible cytotoxicity in cell culture. One representative of C2′-methylated nucleosides, 7-deaza-2′-C-methyladenosine, significantly protected WNV-infected mice from disease progression and mortality. Twice daily treatment at 25 mg/kg starting at the time of infection resulted in 100% survival of the mice. This compound was highly effective, even if the treatment was initiated 3 days postinfection, at the time of a peak of viremia, which resulted in a 90% survival rate. However, the antiviral effect of 7-deaza-2′-C-methyladenosine was absent or negligible when the treatment was started 8 days postinfection (i.e., at the time of extensive brain infection). The 4′-azido moiety appears to be another important determinant for highly efficient inhibition of WNV replication in vitro. However, the strong anti-WNV effect of 4′-azidocytidine and 4′-azido-aracytidine was cell type dependent and observed predominantly in porcine kidney stable (PS) cells. The effect was much less pronounced in Vero cells. Our results indicate that 2′-C-methylated or 4′-azidated nucleosides merit further investigation as potential therapeutic agents for treating WNV infections as well as infections caused by other medically important flaviviruses.
A large scale high-throughput screen identifies chemical inhibitors of phosphatidylinositol 4-kinase type II alpha
N. Sengupta
M. Jovic
E. Barnaeva
D. W. Kim
X. Hu
N. Southall
M. Dejmek I. Mejdrová R. Nencka A. Bäumlová D. Chalupská E. Bouřa
M. Ferrer
J. Marugan
T. Balla
Journal of Lipid Research 60 (3): 683-693 (2019).